面对癌症也能逆风翻盘的五大免疫细胞疗法

据世界卫生组织IARC发布的《2022世界癌症报告》数据显示，2022年全球新发癌症病例1996万例，仅中国新发癌症就有480万人，占全球24%，中国癌症新发人数远超世界其他国家。

以往肿瘤主要的治疗方式主要有手术、放疗和化疗，近十年，免疫疗法的出现成为癌症研究最热门的领域之一，这种利用自身免疫细胞杀灭癌细胞的方式比传统治疗更安全有效，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。

更值得振奋的是，除了免疫检查点抑制剂，多种细胞免疫疗法相继获批上市，给癌症患者带来了新的选择和希望，这也意味着使用自身免疫细胞杀灭肿瘤将逐渐成为现实！

过继性免疫细胞治疗技术通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。

免疫细胞治疗肿瘤的作用机制：

1、免疫细胞可识别和攻击肿瘤细胞，通过直接杀伤肿瘤细胞来抑制肿瘤的生长和扩散。

2、免疫细胞能够激活和增强整个免疫系统的反应，通过协同作用对抗肿瘤。

3、免疫细胞治疗还可以通过调节免疫耐受和免疫抑制机制来破除肿瘤对免疫攻击的逃逸。

现在，标准治疗包括三大疗法（手术，化疗，放射线治疗）都是从外部的力量杀死癌细胞，正常细胞也会被杀死或受伤。免疫细胞治疗癌症，是用患者自身的免疫细胞攻击癌细胞，不会攻击正常细胞，副作用低，而且可以和三大标准疗法联合使用。

常见的免疫细胞治疗包括DC、CIK、CAR-T、TCR-T、NK、NKT、CAR-NK，TILs等等。以下我们将通过一些案例来了解免疫细胞疗法如何对抗肿瘤。

在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T疗法无疑独占鳌头。因为CAR-T疗法的研发成功，首创了癌症“治愈”的奇迹。

2010年，5岁的Emily不幸身患急性淋巴白血病（B-ALL），存活率很低，在经过化疗、骨髓移植以后仍然复发，到了无药可救的阶段。当时，费城儿童医院刚启动了一项CAR-T肿瘤疗法的临床试验，Emily幸运地成为接受这项临床试验中的一员，她也是成为全球第一位接受CAR-T免疫疗法治疗白血病的儿童。

2012年4月，经过改造的T细胞分三次注入Emily体内，这些细胞都是Emily自身细胞来源的。在经历了一系列不良反应和应对处理后，Emily体内的癌细胞终于得到了有效的控制，被彻底清除，这一新的尝试让Emily成功获救。至今已经无癌生存11年，体内再也找不到癌细胞，在临床上等同于“治愈”。

11年无癌生存的Emily

CAR-T治疗，即通过对患者的免疫细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。

截止目前，FDA共批准了六款CAR-T疗法，中国也上市了两款CAR-T产品，全球共有8款CAR-T疗法获批。

TCR-T技术，即T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。

日前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一篇免疫细胞治疗胰腺癌的成功案例。在这则案例中，使用嵌合型T细胞（TCR-T）靶向识别肿瘤表达的突变型KRAS G12D，以此治疗了一名71岁的转移性胰腺癌患者。

这名患者在接受162亿个免疫细胞输注后，1个月后，该患者体内的转移灶开始消退；6个月后，经过评估，患者的病灶竟然消失了72%！

治疗疗效评估

在TCR-T治疗后一个月，在外周血中，改造的TCR-T细胞仍占所有T细胞的13%，3个月后占3.3%，6个月后占2.4%。结果显示该TCR-T细胞可在体内存在较长时间，持续起效。

体内TCR-T细胞持续性

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。

这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。

2013年，47岁的Celine Ryan被诊断出患有晚期结直肠癌，身体长了7个肿瘤。历经放疗、化疗、手术等无数治疗方式，但都依旧无济于事。

2015年3月，经过研究所的多项检查评估后，Celine Ryan被允许可以接受TIL治疗。

研究员切除了Celine Ryan的肿瘤，并在肿瘤中发现了大量的杀伤性T细胞，她的肿瘤组织成了一座医疗金矿，她的TIL像导弹一样锁定癌细胞，并对其进行攻击。研究员在实验室中对这些细胞进行扩增，随后，医生将超过1000亿个TIL通过静脉输液注入她的血液中。

接受治疗的Celine Ryan

Celine Ryan接受了细胞的回输。40天后，检查发现她体内的病灶已经在缩小，又过了9个月，她体内原先的7个病灶完全消失。如今Celine Ryan仍然健康，身体没有任何复发的迹象，医生们惊呼这是新型免疫疗法带来的又一例奇迹。

NK细胞是免疫系统的第一道防线。情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。因此是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法之一。

2019年5月，一名60岁无吸烟史的男性患者被诊断为非小细胞肺癌。病理分期为T4N2M1a（IV期）,分子分析显示EGFR没有突变。2019年6月至2019年12月，患者接受一线治疗为卡铂650mg（AUC5）+紫杉醇300mg（175mg/m2）3个周期，第3个周期联合放疗。他取得了部分缓解，临床和副临床症状均有所改善。然而，2020年5月，病情出现局部进展。

由于疾病进展，二线疗法宣告失败。于是2020年10月，患者住院接受6次自体NK细胞回输，并联合吉西他滨/贝伐单抗治疗。

自体NK细胞免疫治疗首先获取了患者的外周静脉血，并分离提取了免疫细胞，并对免疫细胞进行激活和增殖。活性和增殖培养21天后获得的细胞数超过5×10^8个活细胞，其中NK细胞百分比超过60%。收集NK细胞后，通过静脉途径将其输入患者体内。

联合治疗前后的原发性肿瘤

患者在4.5个月内接受6次自体NK细胞输注疗程，每3周一次。联合治疗4.5个月后的结果：干咳、胸痛症状消失，饮食改善，生活质量明显改善。联合治疗期间未观察到明显副作用，肝肾功能评估均在正常范围内。2021年3月和2021年9月进行的PET/CT扫描显示，原发肿瘤的大小与联合疗法治疗前相比显著降低。

树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有“司令塔”的地位，指挥T细胞杀伤癌细胞。

虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。于是，经过大量研究，研究人员将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。

并且体外重建的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100～3000个T细胞，一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以，基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。

小结

肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。